Chuyện phim nói về 5 người bạn học cùng lớp có chung một niềm đam mê phá án, đó là Minh "tổ cú", Sơn "sọ", Sáng "béo", Tùng "quắt", Quang "sọt". Chính vì vậy họ đã tập hợp lại với nhau và thành lập một nhóm đặc nhiệm mang tên "Nhóm đặc nhiệm nhà C21". Dù chỉ là những cậu học sinh cấp hai, nhưng bằng sự thông minh, nhanh trí, có tài phán đoán, họ đã phá được những vụ án quan trọng và phần nào mang lại sự bình yên cho khu tập thể và trường học. Trong quá trình hoạt động, nhóm đã kết nạp thêm hai nữ thám tử đó là Hạnh "tăm tre" và Tuyết "mèo con". Vì vậy, nhóm đổi tên thành "Đội đặc nhiệm nhà C21".

Bộ phim có 5 tập, gồm các vụ án khác nhau:

• Tập 1: Sự cố buổi ban đầu
• Tập 2: Vết cắn trên mẩu thuốc lá
• Tập 3: Nét chữ lạ trong hòm thư lưu
• Tập 4: Thám tử mèo con
• Tập 5: Cuộc truy tìm tiểu hổ